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Programme Scientifique

La mission de CanCURE est d'étudier les mécanismes régissant la persistance du VIH au cours de la thérapie antirétrovirale afin de développer des stratégies thérapeutiques efficaces visant à une rémission durable du VIH. Nos efforts de recherche se concentrent sur le rôle et la contribution des cellules myéloïdes (c'est-à-dire des monocytes et des macrophages) et des cellules lymphoïdes dans la persistance du VIH, ainsi que l'immunité des muqueuses. Ce projet de collaboratif regroupe les efforts d'éminents chercheurs canadiens, ainsi qu'un agent de liaison communautaire présentant le point de vue d’individus vivant avec le VIH. Le programme scientifique est basé sur quatre unités thématiques complémentaires de recherche.

  • Le THÈME 1 définit les caractéristiques moléculaires, génétiques et fonctionnelles de la persistance du VIH/VIS dans des modèles humains et animaux, en se concentrant particulièrement sur les cellules myéloïdes.

  • Le THÈME 2 étudie les mécanismes qui sous-tendent la latence et la persistance du VIH dans les cellules myéloïdes.

  • Le THÈME 3 cherche à identifier de nouvelles drogues potentielles et des approches thérapeutiques capables d'éliminer l’infection persistante du VIH et à tester ces dernières au sein de modèles précliniques.

  • Le THÈME 4 met en place une infrastructure adéquate afin de mener des essais cliniques en vue de guérir le VIH, en testant des immunothérapies visant à épuiser les réservoirs viraux chez des patients recevant une thérapie antirétrovirale

De plus, les plateformes de recherche de CanCURE soutiennent l'équipe en donnant accès à des modèles animaux pertinents (Plateforme de modèles animaux), des tests de détection biologiques normalisés (Plateforme de développement de tests) et des ressources pour mener des études cliniques et translationnelles (Plateforme clinique). Les interactions entre les unités thématiques de recherche et les plateformes favorisent une approche multidisciplinaire et permettent de faire avancer la science vers notre objectif, celui de générer des interventions thérapeutiques efficaces contre la persistance du VIH chez des individus sous thérapie antirétrovirale.

 

Thème 1

Le Thème 1 vise à mieux comprendre la persistance du VIH/VIS chez l'humain en présence de thérapie antirétrovirale (TAR) suppressive et dans des modèles animaux traités par TAR. Les participants du Thème 1 examinent les caractéristiques de la persistance aux niveaux moléculaire, génétique et fonctionnel, tout en se concentrant sur les cellules de lignée myéloïde (c.-à-d. monocytes et macrophages) en tant que réservoirs viraux (RV).

Thème 2

L'objectif du Thème 2 est d'identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires contrôlant la persistance du VIH dans les cellules myéloïdes dans un contexte de thérapie antirétrovirale (TAR). Les participants du Thème 2 caractérisent les composantes cellulaires ainsi que les interactions virus-hôte qui modulent l'infectivité, la persistance et la réactivation du VIH.

Thème 3

Le but du Thème 3 est de découvrir de nouveaux agents d’antipersistance et de développer des approches thérapeutiques visant à contrôler ou éliminer les réservoirs viraux (RV), ainsi que de tester l'innocuité et l'efficacité de telles stratégies lors d’études précliniques impliquant des modèles animaux.

Theme 4

L'objectif du Thème 4 est de mettre au point des approches, développer de l'expertise et mettre en place des infrastructures dans le but de mener des essais cliniques en vue de guérir le VIH. Cet objectif est réalisé en menant des études cliniques destinées à déterminer si des immunothérapies réduisent ou éliminent les réservoirs viraux chez des patients sous thérapie antirétrovirale.

Plateforme de modèles animaux

La Plateforme de modèles animauxdéveloppe des modèles animaux afin d’y tester des approches thérapeutiques destinées à réduire/éliminer les réservoirs viraux (RV) du VIH qui persistent au cours de la thérapie antirétrovirale (TAR). L'équipe a accès à des modèles de primates infectés par le virus de l'immunodéficience simienne (VIS), ainsi qu’à des modèles de souris humanisées.

Plateforme de développement de tests

Le but de la Plateforme de développement de tests est de concevoir et normaliser des modèles cellulaires de latence du VIH, ainsi que de fournir à l'équipe des tests bien établis pour quantifier les réservoirs viraux (RV). Cette plateforme comprend également la participation du Dr Andrew Mouland, qui fournit son expertise afin d’évaluer les RVs à l'aide de technologies in situ.

Plateforme clinique

La Plateforme clinique donne accès à des échantillons cliniques et offre de solides compétences en gestion, en analyse et en biostatistique grâce au partenariat de CanCURE avec le Réseau canadien pour les essais VIH des IRSC (le Réseau).

 
 
 
 
 
 
 

Thème 1

Codirigeants: Petronela Ancuta & Jérome Estaquier

Le Thème 1 vise à mieux comprendre la persistance du VIH/VIS chez l'humain en présence de thérapie antirétrovirale (TAR) suppressive et dans des modèles animaux traités par TAR. Les participants du Thème 1 examinent les caractéristiques de la persistance aux niveaux moléculaire, génétique et fonctionnel, tout en se concentrant sur les cellules de lignée myéloïde (c.-à-d. monocytes et macrophages) en tant que réservoirs viraux (RV).

 

La Dre Petronela Ancuta évalue la contribution des macrophages tissulaires et d'autres sous-ensembles de cellules myéloïdes comme RV chez des individus infectés et des modèles de souris humanisées (c.-à-d. des souris immunodéficientes dans lesquelles un système immunitaire humain a été transplanté). Son étude évalue le bénéfice de la TAR précoce, proposant en outre de nouvelles stratégies thérapeutiques pour réduire l'expansion des RV et atténuer l’infection persistante du VIH dans les cellules myéloïdes. De plus, la Dre Ancuta et le Dr Daniel Kaufmann s’attardent à repérer des marqueurs spécifiquement induits par le virus qui sont exprimés par les macrophages tissulaires des RVs, afin d'identifier des signatures moléculaires qui pourraient ultimement être utilisées comme cibles potentielles pour de nouveaux traitements antiviraux.

 

Le Dr Marc-André Langlois examine des mutations au sein de l'ADN proviral du VIH causées par les protéines APOBEC3, qui sont des facteurs de restriction codés par l'hôte impliqués dans les défenses antirétrovirales. De telles mutations aideraient parfois le virus à échapper à la détection immunitaire et à développer une résistance aux médicaments. Le Dr Langlois compare les profils de mutations retrouvés chez les cellules myéloïdes à ceux des cellules T provenant de patients chroniquement infectés. 

 

Le Dr Jérôme Estaquier vise à identifier, à quantifier, ainsi qu’à caractériser les RVs chez des primates (c.-à-d. macaques rhésus) infectés par le virus de l'immunodéficience simienne (VIS) et traités par TAR, afin d’évaluer l'importance des cellules myéloïdes dans l’établissement de la persistance du VIS.

 

La Dre Zabrina Brumme, le Dr Mark Brockman et le Dr Art Poon mènent une caractérisation phylogénétique des RVs chez les patients traités par TAR, ainsi que dans les modèles de primates du Dr Estaquier. En utilisant de nouvelles approches phylogénétiques pour analyser les données longitudinales de séquence du VIH au sein de l’hôte, leurs expériences visent à définir l'origine et la chronologie des RVs persistants lors de la progression de l'infection du patient durant le TAR. La Dre Brumme et le Dr Brockman décrivent également la fréquence et le phénotype de RVs inductibles dans les cellules myéloïdes et définissent les caractéristiques qui pourraient modifier la vulnérabilité de ces RVs face au système immunitaire.

 

Le Dr Kaufmann et le Dr Nicolas Chomont poursuivent un projet pilote impliquant le mRNA fluorescence in situ hybridization (mRNA FISH) et le Tat/Rev limiting dilution assay (TILDA) qui ont été récemment mis au point dans leurs laboratoires, respectivement. Ils utilisent ces technologies côte à côte pour comparer, mais aussi pour fournir au niveau de la cellule seule des informations complémentaires sur les réservoirs de virus compétents pour la réplication chez des individus virologiquement supprimés.

 

La Dr Ancuta et le Dr Routy mènent un projet pilote visant à identifier des méthodes non invasives en vue d'une quantification précise de la taille du réservoir et du potentiel d'inversion de latence du VIH-1 dans les cellules du sang périphérique en réponse à la TAR et en réponse aux agents d'inversion de la latence du VIH.

 

Un projet pilote dirigé par la Dr Bendayan et ses collaborateurs vise à mieux comprendre le rôle des transporteurs putatifs de médicaments (c.-à-d. les pompes à efflux ) ainsi que des enzymes métaboliques dans la régulation des concentrations de médicaments antirétroviraux chez les réservoirs de cellules myéloïdes du VIH-1.

Le Dr Jenabian, en collaboration avec Dre CostiniukDr Chomont et Dr Routy, conduisent un projet pilote dont le but est d’explorer les cellules immunitaires de poumon (macrophages et cellules T CD4) chez les patients traités avec la thérapie antirétrovirale. Un des objectifs est de déterminer l’impact de ces réservoirs sur le développent de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Thème 2

Codirigeants: Michel Tremblay & Andrew Mouland

L'objectif du Thème 2 est d'identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires contrôlant la persistance du VIH dans les cellules myéloïdes dans un contexte de thérapie antirétrovirale (TAR). Les participants du Thème 2 caractérisent les composantes cellulaires ainsi que les interactions virus-hôte qui modulent l'infectivité, la persistance et la réactivation du VIH.

 

Le Dr Michel Tremblay étudie les facteurs de l’hôte régissant la persistance du VIH dans les macrophages. Son étude implique des constructions de gènes rapporteurs du VIH, ainsi que l’analyse transcriptomique et protéomique globale de cellules dans lesquelles le virus est latent par rapport à celles infectées de manière productive.

 

Le Dr Ashok Kumar identifie des facteurs de l'hôte comme cibles pour moduler la destruction sélective de macrophages infectés par le VIH. Il utilise aussi des techniques à haut débit pour identifier des gènes cellulaires contribuant à la résistance des macrophages face aux processus de mort cellulaire provoquée par le VIH.

 

Le Dr Éric Cohen étudie le rôle des protéines accessoires du VIH au niveau de l’établissement des réservoirs viraux (RV) dans les macrophages. Il évalue également le rôle des protéines accessoires virales dans le maintien des RVs chez des souris humanisées. Son analyse vise à découvrir de nouvelles interactions VIH-hôte à partir desquelles des approches thérapeutiques contre la persistance du VIH pourront être élaborées.

 

Le Dr Brendan Bell, le Dr Alan Cochrane, le Dr Andrew Mouland et la Dre Anne Gatignol étudient ensemble comment les mécanismes régulant l'expression des gènes viraux contrôlent la latence et la réactivation du VIH dans les macrophages. Le Dr Bell étudie un groupe de composantes cellulaires associées à la latence du VIH, identifiées dans son laboratoire, afin d'évaluer leur impact sur l’inactivation (silencing) et la réactivation du virus dans les macrophages infectés. Le Dr Cochrane caractérise les facteurs cellulaires qui modifient l'expression des gènes du VIH et influencent la production virale lors de l'infection des macrophages. Le Dr Mouland détermine comment les mécanismes de surveillance de l’ARN de l’hôte induisent la réactivation du VIH dans les macrophages infectés de façon latente. En dernier lieu, la Dre Gatignol concentre son travail sur les profils d'expression des ARN cellulaires non codants qui contrôlent la latence du VIH dans les macrophages.

 

Le Dr Thomas Murooka  mène un projet pilote lors duquel des approches d'imagerie de cellules vivantes sont utilisées pour caractériser la dynamique cellulaire des interactions macrophage:cellule T lors de la transmission cellule à cellule du VIH. Il dissèque le rôle des molécules d'adhésion chez le virus et chez l'hôte qui régulent ce processus.

Thème 3

Codirigeants: Jonathan Angel & Mario Ostrowski

Le but du Thème 3 est de découvrir de nouveaux agents d’antipersistance et de développer des approches thérapeutiques visant à contrôler ou éliminer les réservoirs viraux (RV), ainsi que de tester l'innocuité et l'efficacité de telles stratégies lors d’études précliniques impliquant des modèles animaux.

 

Le Dr Jonathan Angel et le Dr John Bell évaluent la capacité des virus oncolytiques (VO) (c.-à-d. des virus modifiés dans le but d’infecter et tuer des cellules cancéreuses) pour cibler et éliminer sélectivement des cellules infectées de façon latente par le VIH. Ils évaluent l'effet préférentiel de destruction par les VOs dans divers modèles cellulaires et dans le contexte de cellules infectées de manière latente qui proviennent de patients sous thérapie antirétrovirale (TAR).

 

Le Dr Mario Ostrowski teste de nouveaux composés dans le but de bloquer l'action des protéines virales qui diminuent la reconnaissance immunitaire du VIH par les défenses cellulaires. En utilisant divers modèles cellulaires de latence du VIH, il vérifie l'efficacité de ces molécules pour rétablir la destruction des cellules infectées et pour diminuer les RVs. De plus, le Dr Ostrowski et le Dr Keith Fowke examinent des approches pour inhiber des régulateurs négatifs associés aux cellules immunitaires qui atténuent leur réponse antivirale, afin de renforcer l'immunité anti-VIH. Lorsque développées, ces stratégies seront appliquées dans des modèles in vivo dans le cadre d'études précliniques visant à diminuer les RVs.

 

Le Dr Cheolho Cheong (* Avis de décès du Dr Cheong >>) travaillait avec le Dr Éric Cohen sur l’exploitation des cellules dendritiques (CD) pour la réduction efficace de la persistance des RVs in vivo. Le Dr Cheong utilisait des anticorps modifiés dirigés contre des récepteurs de surface de CDs, afin de stimuler la reconnaissance immunitaire du VIH et épuiser les RVs latents dans des souris humanisées. Le projet demeure en cours par l'entremise du Dr Cohen. 

L’équipe bénéficiera de l’expertise en édition génique et thérapie génique du Dr Fabien Touzot dans un projet pilote en collaboration avec le Dr Haddad. Le but est d’évaluer ces nouvelles approches, d’édition génique des cellules souches hématopoïétiques, en tant que thérapie potentielle pour guérir le  VIH.

Thème 4

Codirigeants: Jean-Pierre Routy & Jonathan Angel

L'objectif du Thème 4 est de mettre au point des approches, développer de l'expertise et mettre en place des infrastructures dans le but de mener des essais cliniques en vue de guérir le VIH. Cet objectif est réalisé en menant des études cliniques destinées à déterminer si des immunothérapies réduisent ou éliminent les réservoirs viraux chez des patients sous thérapie antirétrovirale. Ce Thème comprend également des travaux effectués par le Dr Rupert Kaul et le Dr Mario Ostrowski.

 
 
 
 

Plateformes

Plateforme de modèles animaux
Codirigeants: Jérôme Estaquier & Élie Haddad

La Plateforme de modèles animaux développe des modèles animaux afin d’y tester des approches thérapeutiques destinées à réduire/éliminer les réservoirs viraux (RV) du VIH qui persistent au cours de la thérapie antirétrovirale (TAR). L'équipe a accès à des modèles de primates infectés par le virus de l'immunodéficience simienne (VIS), ainsi qu’à des modèles de souris humanisées.

  • La Plateforme de primates est dirigée par le Dr Jérôme Estaquier. Le Dr Estaquier développe des modèles de primates (c.-à-d. macaques rhésus) infectés par le VIS pour évaluer la réplication virale, tester de nouvelles molécules d'intérêt et obtenir des échantillons isolés directement in vivo dans le but d’acquérir une meilleure compréhension de la persistance des RVs.

  • La Plateforme de souris humanisées est dirigée par le Dr Élie Haddad à Montréal (Centre de recherche du CHU Sainte-Justine), dont l'équipe développe à la fois les modèles de souris humanisées "NOD scid gamma (NSG)" et “bone marrow, liver, thymus (BLT)” pour les projets impliquant des infections in vivo par le VIH.

Plateforme de développement de tests
Codirigeants: Mario Ostrowski & Michel Tremblay

Le but de la Plateforme de développement de tests est de concevoir et normaliser des modèles cellulaires de latence du VIH, ainsi que de fournir à l'équipe des tests bien établis pour quantifier les réservoirs viraux (RV). Cette plateforme comprend également la participation du Dr Andrew Mouland, qui fournit son expertise afin d’évaluer les RVs à l'aide de technologies in situ.

Plateforme clinique
Codirigeants: Jonathan Angel & Jean-Pierre Routy

Des échantillons de sang et de leucaphérèse sont mis à la disposition des chercheurs à travers la plateforme clinique. Des tissus spécialisés, tels que des tissus testiculaires (disponibles grâce à l'affiliation du Dr Routy à la clinique de réaffectation sexuelle de Montréal), des tissus cérébraux (grâce à la collaboration du Dr Ostrowski à la Casey House de Toronto) et des biopsies rectales sont également à disposition des chercheurs. L'accès à ces tissus permettra aux chercheurs d'étudier les déterminants viraux et immunologiques régissant l'établissement et la maintenance des réservoirs anatomiques critiques. De plus, le partenariat de CanCURE avec le Réseau canadien pour les essais VIH (CIHR Canadian HIV Trials Network, CTN) des IRSC permet d'accéder à des cohortes uniques de patients pour appuyer les études cliniques. Le CTN est également en mesure de fournir des services d’expertise pour le contrôle d'essais cliniques, de gestion de données et d’analyses biostatistiques, au besoin.

 

Les cohortes existantes (cohorte primaire d'infection par le VIH, CTN 257, cohorte de contrôleurs à long terme non-progresseurs / élites, CTN 247) sont ouvertes aux chercheurs. De plus, une nouvelle cohorte (une cohorte prête aux essais cliniques) est en train d'être établie pour faciliter l'identification des participants aux essais cliniques potentiels et permettre la caractérisation des sous-populations d'individus infectés par le VIH qui pourraient fournir des renseignements essentiels sur la pathogenèse du VIH. et/ou le développement de thérapies immunitaire. La cohorte inclura: les sujets recevant une thérapie immunomodulatrice/de la chimiothérapie/ une transplantation de moelle osseuse ou d'autres transplantations d'organes dans le cadre de soins médicaux, les contrôleurs d'élite traités par ART, et les adultes ayant acquis le VIH par transmission verticale.

 
 
 

©2019 CanCURE

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