La route vers un remède contre le VIH

Nous avons fait de notre mieux pour écrire dans un langage simple. Cependant, un glossaire sur le traitement curatif du VIH peut vous aider à lire cet article. Nous recommandons Project Inform's : https://www.projectinform.org/hivcureglossary/

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Introduction

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Ces dernières années, un mouvement mondial a vu le jour pour trouver un remède contre le VIH. Alors que nous restons de nombreuses années loin d'un remède qui pourrait être offert aux près de 37 millions de personnes vivant avec le VIH dans le monde, les chercheurs explorent un certain nombre d'approches qui pourraient un jour mettre fin à la nécessité pour les personnes vivant avec le VIH de rester sous traitement antirétroviral (TAR) à vie. Les deux jours précédant la 9e conférence scientifique sur le VIH de l'International AIDS Society (IAS), qui s'est tenue à Paris en juillet 2017, s'est tenue une réunion impliquant Towards an HIV Cure, une initiative scientifique internationale formée par l'IAS en 2011, et chercheurs de premier plan sur le cancer du monde entier. La réunion s'est concentrée sur le partage des avancées récentes dans les domaines du VIH et du cancer qui pourraient s'avérer bénéfiques pour la recherche d'un remède contre les deux maladies. Les objectifs de ce rapport sont :

1. définir ce que l'on entend par « guérison » dans le contexte du VIH et décrire les concepts de base de la recherche sur la guérison du VIH ;

2. partager les résultats de recherche les plus prometteurs présentés lors de la pré-réunion et de la conférence principale de l'IAS concernant la recherche d'un remède contre le VIH ;

3. décrire les principaux problèmes spécifiques à la communauté du VIH qui doivent être résolus pour accélérer la recherche en vue de trouver un remède contre le VIH, et ;

4. Présenter des options aux membres de la communauté pour en savoir plus et/ou s'impliquer dans le mouvement vers une guérison du VIH. partenaires et alliés.

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II. Concepts d'arrière-plan

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a) Qu'est-ce qu'un « remède » contre le VIH ?

Toute stratégie ou combinaison de stratégies qui éliminerait le VIH du corps d'une personne, ou contrôlerait le virus de façon permanente et le rendrait incapable de causer la maladie, peut être qualifiée de « traitement ». Une cure « stérilisante » éliminerait complètement le VIH de l'organisme, tandis qu'une cure « fonctionnelle » maintiendrait la charge virale du VIH supprimée de façon permanente, ou indétectable, sans l'utilisation de la TAR, l'empêchant ainsi de causer des dommages au système immunitaire qui aboutissent finalement à les maladies connues collectivement sous le nom de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). La communauté mondiale des chercheurs et des défenseurs du VIH a emprunté le mot « rémission » à la recherche sur le cancer pour décrire cet état de traitement efficace très puissant et de longue durée.

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b) Quelqu'un a-t-il déjà été guéri du VIH ?

Oui. La première et la seule personne connue à avoir obtenu une guérison stérilisante de son infection par le VIH est Timothy Brown, également connu sous le nom de « patient de Berlin ». Diagnostiqué séropositif au VIH en 1995, il a été traité par ART pendant dix ans avant de recevoir un diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (LAM). Suivant une approche standard de traitement de la LAM, Brown a reçu une radiothérapie et une chimiothérapie pour anéantir son système immunitaire, puis a reçu une greffe de cellules souches pour le reconstruire. Le donneur qui a fourni les cellules souches était immunisé contre le VIH, en raison de mutations génétiques qu'il avait sur CCR5, une protéine qui permet au VIH de pénétrer dans les cellules sanguines et de provoquer une infection par le VIH. Environ 1 % des Caucasiens sont porteurs de cette mutation génétique. Lorsque Brown a reçu les greffes de cellules souches, son système immunitaire reconstruit était immunisé contre le VIH. Depuis plus de dix ans, il n'a plus de traitement antirétroviral et les médecins sont incapables de détecter le VIH dans son corps.

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c) Pourquoi ce remède n'est-il pas administré à toutes les personnes vivant avec le VIH ?

Les greffes de cellules souches sont extrêmement risquées et ne sont administrées qu'en dernier recours aux personnes atteintes de leucémie et d'autres cancers avancés. .  Les greffes de cellules souches sont également très coûteuses.

Un certain nombre d'autres personnes ont reçu des procédures similaires, bien que la procédure exacte n'ait jamais été répétée avec succès. Il est très difficile de trouver des donneurs disponibles pour la transplantation et porteurs également de la mutation CCR5. Dans une étude à Boston, 2 personnes infectées par le VIH qui avaient besoin d'une greffe ont reçu des cellules souches transplantées de donneurs sans aucune mutation du gène CCR5. Malgré la radiothérapie et la chimiothérapie et la restauration du système immunitaire avec des cellules souches d'une personne non infectée, leur VIH a rebondi. Ainsi, les cellules infectées par le VIH sont restées malgré la radiothérapie et la chimiothérapie et le virus a pu infecter de nouvelles cellules après la transplantation. Bien que ces procédures n'aient pas réussi à guérir le VIH chez les participants individuels, elles étaient importantes pour : a) aider la recherche à comprendre que les réservoirs de cellules infectées par le VIH persistent après la radiothérapie et la chimiothérapie ; et, b) comprendre l'importance de CCR5.

L'année dernière, pour la première fois, un consortium de recherche européen a rapporté que trois volontaires ayant subi des traitements anticancéreux similaires avaient survécu aux traitements et semblaient être exempts de virus ou contrôlés. Cependant, ces personnes sont toujours sous TAR et aucune allégation n'a été faite selon laquelle elles sont en rémission virale. Un suivi supplémentaire est nécessaire, ainsi que l'accord des individus pour arrêter le TARV, pour savoir s'ils sont effectivement exempts de VIH.

d) Pourquoi le TAR est-il si important, mais pas suffisant pour guérir le VIH ?

Jusqu'en 1996, presque toutes les personnes vivant avec le VIH mouraient du SIDA quelques années après l'infection. peut devenir une maladie chronique gérable.  Depuis lors, la plupart des personnes capables de suivre un traitement antirétroviral quotidien restent en vie et peuvent vivre une espérance de vie presque normale.

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On sait maintenant que plus tôt une personne commence à suivre un traitement antirétroviral après une infection par le VIH, mieux c'est. bb3b-136bad5cf58d_ Au cours des premières heures, jours et semaines de l'infection par le VIH, le virus infecte les cellules au repos ou inactives dans les zones du corps dans lesquelles l'ART ne peut pas pénétrer.  Les zones du corps où le VIH peut se cacher à l'intérieur des cellules au repos qui ne produisent pas de nouvelles copies du VIH.  Ceux-ci se trouvent principalement dans l'intestin, le cerveau, les ganglions d'autres tissus et organes.  Moins de 2 % de ces cellules réservoirs latentes circulent dans le sang.  Pourtant, à ce jour, dans le cadre de la recherche, de nombreuses mesures de réservoir ont pris placer uniquement dans des échantillons de sang faciles à obtenir. Les échantillons de biopsie invasive d'organes et de tissus sont difficiles à obtenir.

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Tant qu'une personne suit un traitement antirétroviral, le consensus actuel est que le VIH dans les réservoirs latents peut faire peu de dégâts à long terme. une réplication qui ne peut pas être mesurée peut se poursuivre dans ces zones du corps. Cependant, dès que la plupart des gens arrêtent de prendre le TAR, les cellules infectées par le VIH dans les réservoirs s'activent et produisent plus de VIH, entraînant une augmentation de la charge virale et une progression de la maladie.  C'est pourquoi le TAR seul n'est pas suffisant pour guérir le VIH.

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Il existe un consensus mondial sur le fait que plus tôt une personne commence un TAR après une infection par le VIH, plus il est difficile pour le VIH d'établir des réservoirs latents. infectés et même de demander une prophylaxie post-exposition (PEP) dans les heures suivant une exposition/exposition potentielle au VIH pour tenter de prévenir l'infection par le VIH elle-même.  personnes à risque d'infection de prendre régulièrement des antirétroviraux pour prévenir l'infection par le VIH, appelée prophylaxie pré-exposition (PrEP), existe également maintenant. 

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Des chercheurs du monde entier ont réuni des groupes, appelés cohortes, de personnes vivant avec le VIH qui ont commencé un TAR très tôt après l'infection par le VIH. Plusieurs personnes de ces cohortes ont accepté de participer à des essais cliniques où elles arrêtent le TAR au bout d'un certain temps (une interruption de traitement appelée « interruption de traitement analytique » ou ATI dans le cadre d'un essai clinique) pour voir si Le VIH rebondit, parfois après avoir reçu d'autres thérapies expérimentales.  Jusqu'à présent, seules quelques personnes n'ont pas rebondi après quelques semaines ou mois sans TAR. Aucune de ces personnes n'est considérée comme guérie et personne n'a été suivi assez longtemps pour savoir si le contrôle du VIH est dû au TAR ou à son propre système immunitaire.

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e) Comment les bébés vivant avec le VIH peuvent-ils nous aider à trouver un remède ?

Pour les femmes enceintes et les mères allaitantes vivant avec le VIH, le TAR est un moyen efficace de rester en bonne santé et de prévenir la transmission du VIH à leurs nourrissons, que ce soit pendant la grossesse, l'accouchement ou l'allaitement.  Malheureusement, toutes les femmes enceintes ne les femmes et les mères allaitantes connaissent leur statut sérologique ou ont accès au TAR.  En 2016, environ 160 000 enfants ont été infectés par le VIH dans le monde, un nombre en baisse alors que de plus en plus de femmes enceintes dans le monde accéder à l'ART.

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Les bébés vivant avec le VIH offrent des indices importants pour développer un remède contre le VIH.  Le système immunitaire des enfants n'est pas complètement formé avant l'âge de quatre ou cinq ans.  Un nourrisson ne commencer à produire efficacement des anticorps pendant les premiers mois de la vie.  Il peut donc être plus difficile pour le VIH d'établir des réservoirs latents chez les bébés.  Fournir un TAR aux nourrissons immédiatement après le diagnostic de l'infection par le VIH est non seulement crucial pour maintenir les bébés en vie et en bonne santé, mais peut également faciliter l'obtention d'une guérison fonctionnelle du VIH que pour les adultes.  jouant un rôle important dans la recherche sur la guérison du VIH. 

En 2013, on pensait qu'une petite fille connue sous le nom de "Mississippi Baby" avait été guérie du VIH. de 18 mois lorsque l'enfant a été perdu de vue dans le système de santé.  Cinq mois plus tard, lorsque l'enfant a ensuite été vu par des médecins, ils n'ont trouvé aucun VIH détectable chez la fille et Le VIH n'a pas pu être détecté chez elle pendant les deux années suivantes.  Cependant, le VIH a rebondi après 27 mois.  La fille a de nouveau commencé le TAR et a maintenant un virus indétectable .  Elle reste sous TAR.  Bien que de nombreuses questions demeurent, son expérience stimule la recherche sur la valeur de la TAR limitée dans le temps, délivrée le plus tôt possible après infection par le VIH.

f) En savoir plus sur les réservoirs latents et la voie vers une guérison

Trouver un moyen d'éliminer les réservoirs latents du VIH chez les personnes vivant avec le VIH est le « Saint Graal » de la recherche sur la guérison du VIH.  (également connu sous le nom de « donner un coup de pied et tuer ») des cellules infectées par le VIH dans des réservoirs latents en utilisant des thérapies d'inversion de la latence ou en « bloquant et en bloquant » ces cellules.  , pour supprimer leur susceptibilité à l'infection, ou pour utiliser des anticorps et d'autres moyens permettant aux fonctions immunitaires de travailler contre le virus même sans coups de pied ou verrouillage. Le reste de cet article aborde les plus récents de ces efforts de recherche, un moyen potentiel de normaliser la mesure du réservoir latent et les leçons à tirer des progrès récents de la recherche sur le cancer.

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III. Faits saillants de la 9e conférence de l'IAS sur la science du VIH, du 23 au 26 juillet 2017 et du forum de l'IAS sur la guérison du VIH et le cancer, du 22 au 23 juillet 2017

a) Mieux comprendre le réservoir du VIH

Les recherches présentées à l'IAS 2017 et au HIV Cure Forum ont suggéré que la diminution de la taille du réservoir latent avec de nouveaux types de traitement au début de l'infection aiguë chez au moins certaines personnes peut prolonger la durée de la rémission du VIH en l'absence de TAR. Cependant, le temps de rémission du VIH après l'arrêt du TARV semble également dépendre de la capacité du système immunitaire de l'individu à contrôler naturellement le VIH. Ce sujet sera expliqué plus en détail dans la section c) ci-dessous ("Améliorer la capacité de l'hôte à répondre au VIH : thérapie génique"). L'élimination du réservoir latent est une tâche ardue, mais si la recherche était en mesure de découvrir comment cela pourrait être fait, le VIH pourrait être guéri. Il est important de noter, cependant, que la notion selon laquelle la réduction du réservoir est une composante nécessaire de la rémission reste une hypothèse plausible mais non prouvée.
 

Des stratégies de recherche récentes ont impliqué l'utilisation de nouveaux types de médicaments inversant la latence pour « choquer », « expulser » ou « chasser » puis éradiquer les cellules infectées par le VIH qui sont latentes dans les réservoirs de VIH. (Voir plus d'informations sur l'approche « kick and kill » dans la section e), ci-dessous.) Cependant, ces cellules latentes sont actuellement très difficiles à identifier, en raison de leur emplacement dans le réservoir. Sans pouvoir différencier les cellules réservoirs infectées par le VIH latentes des cellules non infectées, il n'y a aucun moyen de délivrer spécifiquement des médicaments aux cellules infectées cibles. Être en mesure de mieux cibler l'administration de ces médicaments inversant la latence réduirait leur toxicité et leurs effets secondaires, qui présentent actuellement d'énormes obstacles à l'inscription de personnes vivant avec le VIH dans des essais cliniques pour des thérapies liées à la guérison.

L'un des travaux de recherche les plus importants présentés aux deux conférences concernait la découverte récente d'un marqueur permettant d'identifier les cellules réservoirs du VIH. Deux études différentes ont discuté des découvertes récentes selon lesquelles les cellules réservoirs infectées par le VIH expriment des niveaux beaucoup plus élevés d'une molécule de récepteur cellulaire appelée CD32a que les cellules environnantes. De plus, la recherche caractérisant le réservoir viral montre que le CD32a se trouve sur des cellules immunitaires plus matures et que les cellules CD32a + CD4 ont plus de 100 fois plus d'ADN du VIH que les cellules CD4 sans CD32a. Les cellules CD32a + CD4 ont des niveaux élevés de marqueurs de point de contrôle immunitaire à leur surface. Ces résultats confirment l'importance du CD32a comme marqueur du réservoir du VIH. Si un test simple pouvait être développé pour mesurer le CD32a dans le sang, les personnes participant à des essais cliniques d'approches expérimentales de guérison pourraient ne plus avoir besoin de biopsies invasives d'échantillons de tissus pour déterminer la présence du VIH dans les réservoirs latents.
 

Il est important que la recherche sur la guérison du VIH continue de mieux caractériser les réservoirs du VIH afin de développer et d'évaluer l'effet de stratégies expérimentales innovantes, telles que l'approche en deux étapes « donner un coup de pied et tuer », lorsqu'elles sont administrées à des personnes vivant avec le VIH en clinique. essais. Le développement de nouvelles technologies pour estimer la taille du réservoir viral aidera à obtenir une estimation plus précise de la quantité de VIH capable de relancer l'infection systémique par le VIH après l'arrêt du TAR, et le délai estimé pour l'infection systémique par le VIH ou la virémie. La recherche sur la guérison doit également clarifier la façon dont le réservoir de VIH est initialement établi après l'infection par le VIH, afin de comprendre comment empêcher l'établissement de réservoirs après que les personnes ont été infectées pour la première fois. La recherche doit également nous en dire plus sur ce qui se passe lorsque les personnes vivant avec le VIH qui ont une charge virale indétectable mais des réservoirs de VIH bien établis subissent des interruptions de traitement dans les essais cliniques de nouvelles thérapies innovantes. Qu'est-ce qui pourrait caractériser leur expérience de charge virale rebondie après une rémission virale soutenue, et comment des thérapies pourraient-elles être développées pour arrêter le redéveloppement des réservoirs viraux chez les personnes traitées par une approche "choc et tue" ?

Ces questions de recherche ouvrent également la voie à de nouvelles stratégies de prévention de l'acquisition du VIH en développant des thérapies pour bloquer « l'ensemencement » initial des réservoirs de VIH. Ces questions ont également des implications pour le développement de traitements innovants contre le VIH qui éliminent spécifiquement les cellules infectées par le VIH des réservoirs et empêchent le redéveloppement des réservoirs en cas de rebond viral. Enfin, ces questions sur le réservoir peuvent conduire à la guérison du VIH grâce au développement de thérapies combinées efficaces qui tiennent la promesse de « donner un coup de pied et de tuer » le VIH dans le corps.

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b) Intervention thérapeutique précoce en cas d'infection aiguë par le VIH

La courte période d'infection aiguë par le VIH immédiatement après l'entrée du VIH dans l'organisme semble fournir une fenêtre de temps pendant laquelle - avec le développement de meilleures interventions thérapeutiques - le système immunitaire d'un individu pourrait être «ajusté» pour combattre plus efficacement le VIH. Mieux comprendre ce qui se passe dans le système immunitaire au début de l'infection par le VIH et comment créer de « meilleures » réponses immunitaires contre le VIH chez les personnes récemment infectées est une étape importante dans l'amélioration du traitement du VIH, vers une « rémission virale soutenue » sans thérapeutique et la création d'un vaccin contre le VIH.

Pendant plusieurs années, l'essai français VISCONTI a suivi une petite cohorte de personnes vivant avec le VIH qui ont commencé un traitement peu de temps après avoir été infectées et qui ont ensuite arrêté le traitement pour diverses raisons. Les participants suivis dans cette cohorte ont par la suite montré un contrôle viral sur des tests standard pendant une moyenne de sept ans ou plus. Cette étude de cohorte semble montrer qu'un traitement précoce peut conduire à une suppression virale soutenue chez au moins certaines personnes, bien que l'explication sous-jacente de ces observations reste incertaine.

IAS 2017 a livré les nouvelles d'un enfant infecté par le VIH en Afrique du Sud qui contrôle le virus sans ART. L'enfant est né d'une mère infectée par le VIH et a reçu un TAR dès l'âge de 8 semaines. Le traitement a été arrêté à 40 semaines dans le cadre d'un essai clinique contrôlé prospectif. Maintenant, plus de huit ans plus tard, le virus n'a pas rebondi. Cependant, l'enfant a toujours de faibles niveaux de VIH qui sont facilement détectés avec des tests ultrasensibles.

À ce jour, on sait peu de choses sur les mécanismes de rémission durable du VIH. Il peut s'agir d'un équilibre délicat entre l'utilisation de médicaments suffisamment tôt pour maintenir le réservoir de VIH petit, mais pas si tôt que le système immunitaire ne soit pas en mesure de rencontrer suffisamment de VIH pour développer une bonne réponse de mémoire à utiliser si et quand le virus rebondit. Le rôle de la génétique individuelle pour renforcer ce contrôle est à l'étude. Si un traitement efficace du VIH est commencé très tôt (c'est-à-dire dans les heures qui suivent l'infection), il est possible que seules quelques centaines de cellules soient infectées, mais le système immunitaire n'a peut-être pas eu la chance de générer une réponse protectrice. D'autre part, si le traitement est commencé trop tard, la récupération de la fonction immunitaire peut être trop difficile. L'enfant sud-africain, le bébé du Mississippi, les patients français de VISCONTI et d'autres peuvent détenir les preuves qui aideront la recherche à mieux caractériser le juste équilibre et qui peuvent aider au développement de nouvelles thérapies.

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les essais cliniques en Thaïlande répondront, espérons-le, à la question de savoir quand traiter pendant une infection aiguë par le VIH dans le but de créer une réponse immunitaire efficace qui permettra de longues périodes de rémission virale soutenue. Ces études cliniques sont conçues pour réduire les réservoirs viraux et augmenter le contrôle immunitaire lors de l'infection hyperaiguë par le VIH. Une autre étude au cours de l'infection hyperaiguë par le VIH, l'étude FRESH, est également en cours en Afrique du Sud. Les résultats de ces études éclaireront fortement la compréhension de la question de savoir si la manipulation des réservoirs viraux et des réponses immunitaires au cours des premiers stades de l'infection virale se traduit effectivement par des effets bénéfiques tels qu'une rémission prolongée du VIH après le retrait du TAR.

c) Amélioration de la capacité de l'hôte à répondre au VIH : thérapie génique
La thérapie génique vise à identifier les caractéristiques génétiques qui aident à contrôler naturellement le virus chez certaines personnes vivant avec le VIH appelées « contrôleurs d'élite » ou « non-progresseurs à long terme » et à développer des mécanismes de transfert de ces caractéristiques génétiques à d'autres qui n'en ont pas. aptitude. Cette stratégie peut avoir ses limites puisque les contrôleurs d'élite peuvent encore éprouver une inflammation qui augmente d'autres risques de maladie.

L'une des principales cibles de la recherche dans le domaine de la thérapie génique est le récepteur CCR5 - un point d'entrée crucial pour que le VIH infecte les cellules CD4 saines. Le donneur qui a fourni des cellules souches pour la greffe qui a finalement guéri Timothy Brown avait des délétions génétiques au CCR5, rendant impossible pour le VIH d'entrer et d'infecter les cellules CD4. Les scientifiques explorent des moyens de manipuler les gènes afin de désactiver le récepteur CCR5.

Cette stratégie fait l'objet de trois recherches différentes, qui nécessitent toutes l'altération génétique des cellules immunitaires. La première stratégie, de nature préventive, vise à modifier génétiquement les cellules afin que le VIH ne puisse pas les infecter. Les gènes de la cellule immunitaire sont modifiés pour supprimer CCR5, le mécanisme utilisé par le VIH pour pénétrer et infecter les cellules CD4. Une deuxième stratégie permettrait aux cellules immunitaires de détecter et de combattre plus efficacement le VIH. Les cellules immunitaires sont génétiquement modifiées pour mieux détecter les cellules infectées par le VIH dans les réservoirs latents de l'organisme. La troisième approche est la plus complexe et consiste à retirer ou à « modifier » le VIH de l'ADN des cellules infectées.

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La thérapie génique consiste à extraire des cellules immunitaires d'individus séropositifs, puis à les modifier génétiquement. Il existe de nombreux défis dans ce domaine de la recherche sur les traitements. Il a été difficile de détecter et d'extraire des globules blancs au repos infectés par le VIH, c'est-à-dire l'un des composants du réservoir latent du VIH. L'identification du marqueur CD32a est importante, car elle contribuera au développement d'une thérapie génique capable d'identifier ces cellules immunitaires infectées par le VIH de manière latente. La quantité de cellules avec des gènes modifiés nécessaires pour améliorer de manière significative la capacité d'une personne à contrôler le VIH sans traitement médicamenteux est encore inconnue. Les chercheurs travaillent sur le développement d'une méthode pour fournir la technologie d'édition de gènes directement dans le corps. L'espoir est que cette approche propagera rapidement les gènes modifiés dans tout le corps.

Modifier les gènes de l'hôte pour mieux répondre ou bloquer le VIH serait un outil incroyablement puissant. Le Cure Forum a entendu plus d'informations sur les stratégies prometteuses d'édition de gènes utilisées pour traiter le cancer, y compris les cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR), qui sont maintenant adaptées comme moyen de contrôler potentiellement le VIH. Les stratégies d'édition de gènes pourraient modifier fondamentalement notre sensibilité au VIH.

d) Apprendre du cancer : cibler les récepteurs de point de contrôle immunitaire

Les points de contrôle immunitaires sont des molécules à la surface des cellules qui « augmentent » ou « diminuent » (accélèrent ou inhibent) la force d'un signal moléculaire envoyé par le système immunitaire aux cellules contrôlant la maladie. L'infection par le VIH, comme de nombreux cancers, est capable de perturber les efforts du système immunitaire pour prévenir ou minimiser les effets de l'infection, en baissant le signal des lymphocytes T qui ordonne au système immunitaire de faire son travail.

Les cellules infectées par le VIH sont particulièrement riches en ces récepteurs de point de contrôle immunitaire, tout comme les cellules cancéreuses. La recherche actuelle vise à développer des thérapies médicamenteuses qui ciblent les récepteurs de point de contrôle immunitaire qui incitent la cellule à arrêter tout travail immunitaire qu'elle est en train de faire et à revenir à son état latent. Quelques médicaments ciblant ces molécules sont déjà disponibles pour traiter certaines formes de cancer.

Il existe un certain nombre de molécules de points de contrôle immunitaire différentes, avec des noms tels que CTLA-4, PD-1, TIGIT et LAG3. Des médicaments qui inhibent ces récepteurs de points de contrôle immunitaires sont en cours de développement pour être utilisés dans des études sur la rémission du VIH. Ils sont appelés « inhibiteurs de points de contrôle » ou « bloquants ». Le HIV Cure and Cancer Forum a entendu parler de plusieurs expériences utilisant ces agents dans des modèles animaux ou chez des patients cancéreux séropositifs, avec des médicaments tels que le pembrolizumab, le nivolumab, le baracitinib, le rinuxolitinib et autres. Ces médicaments peuvent avoir le potentiel d'être utilisés à l'avenir en complément du TAR pour réduire lentement le réservoir de VIH au point où une interruption du traitement pourrait être envisagée.

Il y a eu trop peu d'études à ce jour utilisant des inhibiteurs de CTLA-4 et PD-1 chez des personnes atteintes de cancer qui ont également le VIH pour faire une interprétation large des résultats. Il est également difficile de tirer des conclusions de la recherche axée sur le cancer sur la façon dont ces médicaments peuvent agir plus généralement chez les personnes vivant avec le VIH qui n'ont pas de cancer. Ces médicaments ont des toxicités importantes qui peuvent nuire à la participation aux essais cliniques des personnes vivant avec le VIH qui se portent bien sous TAR. Cependant, l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire PD-1 a fait l'objet d'une session plénière à la conférence de l'IAS. Le conférencier, le Dr Tasuku Honjo du Japon, était très positif quant au rôle que PD-1 pourrait jouer dans la recherche sur la guérison du VIH. Les inhibiteurs de PD-1 ont récemment changé la donne dans le traitement d'un certain nombre de cancers à un stade avancé. Le Dr Honjo a souligné la nécessité d'essais cliniques sur les inhibiteurs de PD-1 chez les personnes vivant avec le VIH et a prédit qu'ils pourraient être en mesure de créer un remède fonctionnel contre le VIH en induisant une rémission virale soutenue. Si la thérapie PD-1 à court terme s'avère efficace pour le VIH, elle peut également s'avérer plus rentable et avoir moins d'effets secondaires que la TAR à vie. Cependant, à l'heure actuelle, les stratégies de blocage de PD-1 restent risquées et non prouvées.

e) De "choquer et tuer" à "bloquer et verrouiller"
La stratégie de guérison du VIH « shock and kill », qui propose l'utilisation de médicaments « inversant la latence », a retenu l'attention ces dernières années. Cette stratégie de guérison vise à éliminer (ou à choquer ou à expulser) le virus des cellules réservoirs latentes en activité dans la circulation sanguine à l'aide d'agents inversant la latence. Une fois les cellules infectées activées, d'autres médicaments - peut-être un vaccin thérapeutique encore à découvrir ou des thérapies à base d'anticorps qui exploiteraient la propre réponse de l'organisme au VIH - tueraient alors les cellules actives infectées par le VIH. La réponse exploitée pourrait être suffisante même sans éliminer le virus.

Certains des agents d'inversion de latence envisagés sont actuellement utilisés comme traitements contre le cancer, bien que les chercheurs tentent également de découvrir de nouveaux médicaments. L'un des agents actuellement à l'étude s'appelle un inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC). Cependant, des expériences répétées avec différents HDAC ont montré que - bien qu'ils réveillent certainement les cellules réservoirs et les transforment en virus à courte durée de vie - ils sont incapables d'empêcher que de nouvelles cellules soient «ensemencées» par le VIH et retournent ensuite à la latence dans un réservoir . La taille des cellules du réservoir latent ne change donc pas de manière significative.

Le Cure and Cancer Forum a suggéré que le maintien du réservoir viral dans un état de verrouillage permanent pourrait être une alternative à la stratégie « kick and kill ». Cela impliquerait la découverte d'un médicament pour détecter les quelques cellules infectées par le VIH qui existent dans le corps d'une personne dont la charge virale est supprimée sous TAR, puis, plutôt que de choquer et de tuer les cellules, faire quelque chose à l'ADN de ces cellules latentes. cellules afin qu'elles ne soient jamais réactivées. L'ADN de ces cellules pourrait être « méthylé » ou immobilisé de façon permanente. Afin de ne pas endommager la structure globale de l'ADN de ces cellules, seules les parties qui entourent les gènes du VIH devraient être immobilisées. Il est actuellement très difficile de savoir exactement où le VIH s'est intégré le long du génome de la cellule, mais la recherche commence à décrire le réservoir avec plus de précision et à découvrir des marqueurs comme CD32a, par lesquels les cellules réservoirs infectées peuvent être identifiées et ciblées pour la thérapie.

Lors de l'IAS 2017, des données sur cette stratégie « bloquer et verrouiller » ont été présentées à partir d'expériences chez la souris d'un inhibiteur oral de la protéine du VIH appelée Tat. Les médicaments antirétroviraux en association (ART) bloquent différentes étapes du cycle de réplication du VIH (transcription inverse, intégration, protéase et autres). L'ART n'empêche pas la transcription du VIH. C'est une raison pour laquelle les inhibiteurs de Tat peuvent être importants. Ils inhibent une étape du cycle de réplication du VIH qui n'est pas supprimée par le TAR actuel.

Tat est l'une des premières protéines exprimées par le virus après l'infection et déclenche d'autres événements, dont la transcription du VIH. Lorsque les gènes du VIH sont intégrés dans le génome des cellules hôtes, la protéine Tat active la transcription du gène du VIH, conduisant à la formation du VIH. Les inhibiteurs de Tat font taire le virus en inhibant la transcription du virus, empêchant ainsi la formation de nouveau VIH et l'infection des cellules. Cela aide à garder les cellules latentes latentes. Il semble également jouer un rôle dans le maintien de la lente réplication continue « en coulisses » du VIH qui maintient le réservoir rempli.

Des recherches antérieures en laboratoire menées sur des cellules humaines ont montré que l'inhibiteur de Tat, la didéhydro-cortistatine A (dCA), réduisait considérablement l'expression virale dans les cellules réservoirs infectées par le VIH. Cet effet a semblé durer des semaines à des mois, même lorsque la thérapie dCA a été arrêtée, indiquant que le médicament avait produit un état persistant de verrouillage dans les cellules. Des études humaines sont prévues.

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IV. Discussion communautaire

Il n'est pas trop tôt pour la communauté du VIH - les personnes vivant avec le VIH, leurs partenaires et alliés, les travailleurs OLS, les cliniciens, les décideurs et, bien sûr, les chercheurs sur le VIH dans toutes les disciplines - pour commencer à lier leurs pratiques actuelles en matière de VIH à la possibilité d'une un éventuel remède contre le VIH. Cela ne signifie pas qu'un remède est imminent, mais qu'un ensemble d'informations commence à émerger qui a des implications sur ce que nous faisons (ou ne faisons pas) aujourd'hui dans les soins cliniques du VIH.

La relation entre la période d'infection aiguë et l'intervention précoce du traitement est importante pour fournir aux personnes dont le test est positif maintenant les meilleurs soins possibles. Les efforts visant à préserver la fonction immunitaire et à retarder la détérioration immunitaire sont désormais essentiels si les concepts de rémission doivent être mis en œuvre avec succès chez les personnes peu après l'infection par le VIH. Les opportunités, les connaissances, les réseaux et les technologies pour un diagnostic très précoce du VIH doivent être en place afin que les personnes testées dans la phase aiguë de l'infection à VIH puissent avoir la possibilité de participer à des essais cliniques de thérapies expérimentales pour réduire ou prévenir l'ensemencement de maladies latentes. réservoirs de cellules infectées par le VIH. Les avantages maintenant largement connus du diagnostic et du traitement précoces pour toutes les personnes vivant avec le VIH peuvent commencer à être discutés en termes de recherche vers un remède contre le VIH.

Bien qu'il soit important de gérer les attentes concernant le potentiel de guérison du VIH, la recherche a atteint un point où les personnes vivant avec le VIH doivent être impliquées dans la discussion plus large. Des ressources d'information en langage simple pour les personnes qui souhaitent en savoir plus sur la recherche sur les traitements et pour celles qui envisagent de participer à des essais cliniques sont essentielles. Des protocoles de recherche normalisés doivent être élaborés avec la participation de la communauté, à la fois pour accélérer les nouvelles recherches et pour garantir qu'elles sont menées de manière éthique. La communauté du VIH doit également réfléchir à la manière dont elle gérera les reportages médiatiques sur la recherche sur la guérison du VIH, qui tendent à présenter les changements progressifs comme des « percées scientifiques ».

Les personnes vivant avec le VIH doivent sérieusement se demander si elles sont prêtes à participer à la recherche sur la guérison du VIH et à la soutenir. Lors du Cure and Cancer Forum, le défenseur des patients Michael Louella a décrit la nécessité pour la communauté et les chercheurs d'identifier et de recruter des « pozmonautes », des personnes séropositives prêtes à faire une pause dans leurs médicaments contre le VIH au nom de la science. Cela signifiera probablement que les personnes qui se portent bien avec leur combinaison antirétrovirale actuelle, qui ont des charges virales indétectables et qui bénéficient des avantages associés, devront se demander si elles aimeraient s'impliquer de manière altruiste dans la recherche sur la guérison. Cela impliquerait d'utiliser de nouveaux médicaments ou procédures expérimentaux dans le cadre d'un essai clinique, de traiter les toxicités et les effets secondaires possibles de ces procédures expérimentales, puis de les arrêter et de suivre le TARV pour voir combien de temps il faut pour que le virus à rebondir et comment le corps réagit à ces conditions. Les essais avec des interruptions de traitement analytique supervisées par des chercheurs sont susceptibles de caractériser les recherches futures sur la guérison. Et, étant donné que les interruptions de traitement analytique (arrêt du TAR) sont susceptibles d'être un élément central de la recherche vers un traitement curatif du VIH, il est important de développer des lignes directrices éthiques pour ces interruptions. Il existe de nombreux risques inconnus concernant les effets des différentes conceptions d'interruption de traitement.

Le mouvement mondial en faveur de la recherche d'un remède contre le VIH prend de l'ampleur. Bien qu'il reste encore de nombreuses années à trouver un remède, un corpus de recherches émerge qui a des implications sur ce que nous faisons (ou ne faisons pas) dans nos vies touchées par le VIH aujourd'hui. Cette recherche aura des implications sur ce que nous savons sur la prévention du VIH, le dépistage et le diagnostic du VIH, le traitement du VIH avec de nouvelles thérapies et enfin, un remède possible contre le VIH. Les personnes vivant avec le VIH et nos alliés doivent en savoir plus sur ce qui se passe sur le chemin de la guérison du VIH afin de déterminer comment nous pouvons contribuer au mieux. Nos points de vue sont uniques et importants et doivent être entendus dans l'élaboration de stratégies qui pourraient un jour mettre fin à la nécessité pour les personnes vivant avec le VIH de continuer à suivre une thérapie antirétrovirale à vie.

Un grand merci à Ian Grubb, John McCullagh, Delphine Planas et Robert Reinhard qui ont révisé ce travail pour nous.
Pour plus d'informations:

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L'Entreprise canadienne de guérison du VIH (CanCURE) est un groupe de recherche axé sur l'étude de la persistance du VIH et l'élaboration de stratégies en vue d'une guérison fonctionnelle du VIH. cancurehiv.org

AVAC : Global Advocacy for HIV Prevention propose des ressources exceptionnelles adaptées à la communauté sur la recherche sur la guérison du VIH à l'adresse http://www.avac.org/prevention-option/cure

Il existe un certain nombre d'articles liés à la recherche sur la guérison du VIH sur le site Web du Réseau canadien d'information sur les traitements sida (CATIE) : http://www.catie.ca/fr/traitement/vih#recherchecure

Pour les ressources de l'IAS 2017 à Paris, rendez-vous sur ias2017.org

Parlez-en à votre médecin ou à votre fournisseur de services ASO.

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