Le complexe cIAP1/2-TRAF2-Src-MyD88 régule la production d'IL-27 induite par les lipopolysaccharides par l'activation de NF-kB dans les macrophages humains

Des dons de sang nous ont aidés à mieux comprendre le mode d'action des médicaments de type « smac mimetics ». Ces résultats ont été publiés dans la revue Journal of Immunology en mars 2018.

Le système immunitaire est adapté et coordonné (activé / désactivé) par une interaction complexe de gènes, de signaux et d'autres moyens qui amènent les cellules à survivre, se multiplient ou meurent en réponse à des infections ou au cancer. Nous avons étudié une nouvelle classe de médicaments appelés « mimétiques smac » qui aident à détecter les cellules infectées et peuvent jouer un rôle dans l'élimination du VIH caché dans les lymphocytes T CD4+. Les mimétiques Smac bloquent un gène spécifique (le gène IAP) responsable de la survie cellulaire et ainsi conduit à la mort cellulaire. Nous avons montré, dans des échantillons de laboratoire, que les mimétiques smac provoquant la mort de macrophages infectés par le VIH chez des individus naïfs infectés par le VIH et traités par antirétroviraux, mais pas chez des macrophages non infectés. Il est important de comprendre leurs implications cliniques. La survie et la protection des cellules "saines" sont bien entendues souhaitables pour que la coordination (on/off) soit optimale.

1) Quel était l'objectif de notre étude ?

Le but de cette étude était de comprendre ce qui se passe lorsque les gènes IAP sont bloqués par l'utilisation de mimétiques Smac en ce qui concerne le fonctionnement des cellules humaines primaires. Les macrophages, en plus de tuer certaines cellules infectées, produisent des protéines qui sont responsables de la survie cellulaire, l'inflammation et la régulation de la réponse immunitaire aux virus, soit seuls, soit à la suite de l'activation par des produits bactériens tels que les lipopolysaccharides (LPS). L'IL-27 est l'une des protéines produites par les macrophages après activation par le LPS. IL-27 a de multiples fonctions dans l'inflammation et la régulation immunitaire (on/off), et a également une fonction anti-VIH en inhibant sa réplication dans les cellules T CD4+ et les macrophages. Nous avons examiné l'impact des mimétiques smac sur les fonctions des macrophages en étudiant la production d'IL-27 après activation avec LPS.

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2) Comment cette étude est-elle reliée à une guérison du VIH ? Ou pour traiter les comorbidités liées au

VIH ?

Cette étude ne montre pas encore de relation directe avec les stratégies de guérison du VIH. Il a été démontré que les mimétiques Smac influent sur la latence du VIH dans les lymphocytes T CD4+ et tuent sélectivement les macrophages infectés par le VIH tout en préservant les cellules non infectées. Ainsi, les mimétiques smac peuvent s'avérer être une nouvelle stratégie de guérison du VIH en éliminant les macrophages infectés par le VIH en plus de jouer un rôle dans l'inversion de la latence du VIH dans les cellules CD4+.

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3) Pourquoi les échantillons de patients sont-ils importants pour cette recherche ?

Des prélèvements sanguins provenant de volontaires sains étaient essentiels pour obtenir des macrophages. Nous avons déterminé l'impact des mimétiques smac sur la fonction de ces macrophages en analysant leur production d'IL-27 après activation par le LPS. Ces échantillons nous ont permis de montrer qu'en plus de tuer les macrophages infectés par le VIH, les mimétiques smac inhibaient la production d'IL-27 après stimulation par le LPS.

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4) Qu'est-ce qui a été appris ? Quelle est la suite ?

Cette étude a expliqué en détail comment les mimétiques smac peuvent discriminer en tuant des cellules infectées et épargner des cellules non infectées. De plus, nous avons appris davantage sur les voies de signalisation qui régulent la production d'IL-27 dans les macrophages humains. D'avantages de recherches sont nécessaires pour comprendre les implications cliniques de l'utilisation de mimétiques smac chez les personnes vivant avec le VIH et le cancer, mais cette avancée est encouragée dans noss démarches d'utilisation des mimétiques smac dans le traitement du VIH et la guérison fonctionnelle. 

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